Ny insikt i KRAS mutationer kan förbättra cancerbehandling utveckling

0
3

KRAS är en av de vanligaste onkogener som finns i cancer i bukspottkörteln, tjocktarmen och lunga, och mutationer i KRAS-genen leder ofta till dålig sjukdom prognoser. Men droger inriktning KRAS mutationer vara svårfångade.

En ny studie ger lite klarhet för framtida utveckling av läkemedel insatser med konstaterandet att effekterna av olika KRAS-mutationer är mycket mer komplicerat än forskarna trodde till en början.

Den KRAS protein hjälper till att förmedla signaler till cellens kärna som styr cellens tillväxt och död. Mutationer av glycin 12 aminosyra i KRAS protein kan orsaka glycin att mutera till en av sex olika typer av aminosyror, vilket leder till okontrollerad celltillväxt och cancer progression. Mutationer i samma läge i KRAS var tidigare trott för att vara lika i funktion, men upptäckter som gjorts av ett team lett av forskare vid Östra Finlands Universitet tyder på motsatsen.

Med hjälp av molekyldynamik-simuleringar, forskare bedöms frekvensen av KRAS G12X mutationer och deras bakomliggande orsaker med hjälp av mer än 31,000 KRAS-muterade tumör prover. De hittade olika mutationer har olika effekter på protein dynamik och därmed på protein fungerar, enligt studien, som publiceras i tidskriften PLOS Computational Biology.

Till exempel, en lokal förändring i G12X kan förmedlas till andra avlägsna strukturella regioner i KRAS, den lag som finns. Den G12A och G12S mutationer visas de mest förändrad interaktion mönster inom nätverket. Och medan de andra typerna verkar inte vara avsevärt skiljer sig från det normala protein, de förmedlar också en viss nivå av avvikande interaktioner, rapporterar forskarna.

RELATERAT: BI team med Vanderbilt U för att prova nya cancer attack mot KRAS

Den KRAS området har varit full med fel. Astrazenecas MEK-hämmare selumetinib, för en, inte i KRAS-positiv icke-småcellig lungcancer i år 2016 som det inte förbättra antingen utveckling eller överlevnad i fas 3. I juli i år, sade företaget att de drog också floppade i sköldkörtelcancer.

Eftersom forskarna har haft svårigheter med inriktning KRAS direkt, de har börjat undersöka andra metoder för att bekämpa den felaktiga genen. Boehringer Ingelheim har nyligen inlett ett samarbete med Vanderbilt University för att gå efter ett protein som kallas SOS, som aktiverar KRAS-genen. Som är baserad på deras arbete att identifiera lovande substanser som binder till KRAS med hög affinitet. Forskare vid New York University har tidigare avslöjat en muterad gen som kallas KEAP1 som arbetar med KRAS för att orsaka lungcancer.

Det finska laget nu hoppas resultaten kommer att ge upphov till nya läkemedelskandidater som mål felaktig KRAS på olika sätt. “För att etablera framgångsrika behandlingar mot muterade KRAS-har tumörer, dessa skillnader mellan G12X mutanterna behöver ses över grundligt,” skriver forskarna i studien.