Het nieuwe inzicht in de KRAS mutaties kunnen verbeteren kanker drug development

0
2

KRAS is één van de meest voorkomende oncogenen gevonden in kanker van de alvleesklier, dikke darm-en longkanker, en mutaties in het KRAS-gen leiden vaak tot een slechte ziekte prognoses. Maar drugs targeting KRAS mutaties blijven ongrijpbaar.

Een nieuwe studie biedt duidelijkheid voor de toekomstige ontwikkeling van geneesmiddelen inspanningen met de bevinding dat de effecten van de verschillende KRAS mutaties zijn veel ingewikkelder dan wetenschappers aanvankelijk geloofde.

De KRAS-proteïne helpt bij het sturen signalen naar de nucleus van de cel, dat de controle van celgroei en de dood. Mutaties van de glycine 12 aminozuur van de KRAS eiwit kan leiden tot glycine te muteren in een van de zes mogelijke soorten aminozuren, wat leidt tot een ongecontroleerde celgroei en de progressie van kanker. Mutaties in de dezelfde locatie KRAS eerder verondersteld gelijk te zijn in functie, maar ontdekkingen gemaakt door een team onder leiding van wetenschappers aan de Universiteit van Oost-Finland anders vermoeden.

Met behulp van moleculaire dynamica simulaties, de onderzoekers beoordeelden de frequentie van KRAS G12X mutaties en hun onderliggende oorzaken met meer dan 31.000 KRAS-gemuteerde tumor monsters. Zij vonden verschillende mutaties hebben verschillende effecten op de eiwit-dynamiek en vandaar op de eiwit-functie, volgens de studie, gepubliceerd in het tijdschrift PLOS Computational Biology.

Bijvoorbeeld een plaatselijke verschuiving in G12X kan worden overgebracht naar andere externe structurele regio ‘ s in KRAS, het team gevonden. De G12A en G12S mutaties weergegeven de meest veranderd interactie patroon binnen het netwerk. En terwijl de andere soorten niet significant verschillend van het normale eiwit, ook zij brengen een zekere mate van afwijkende interactions, de onderzoekers gemeld.

GERELATEERD: BI-teams met Vanderbilt U na te streven roman kanker aanval tegen KRAS

De KRAS veld is bezaaid met fouten. AstraZeneca ‘ s MEK-remmer selumetinib, voor een, gefaald in het KRAS-positieve non-small cell lung cancer in 2016 als het niet verbeteren van de progressie-vrije of algehele overleving in een fase 3. In juli van dit jaar, het bedrijf zei dat de drug ook geflopt in de schildklier kanker.

Want wetenschappers hebben moeilijkheden gehad targeting KRAS direct, ze zijn begonnen met onderzoeken van andere methoden voor de bestrijding van de dolende gen. Boehringer Ingelheim heeft onlangs samen met de Vanderbilt Universiteit te gaan na een eiwit genaamd SOS, die activeert het KRAS-gen. Dat is gebaseerd op hun werk het identificeren van veelbelovende stoffen die zich binden aan KRAS met een hoge affiniteit. Wetenschappers van de Universiteit van New York hebben al eerder ontdekt een gemuteerd gen genaamd KEAP1 dat werkt met KRAS aan longkanker veroorzaken.

Het finse team hoopt haar bevindingen geven aanleiding tot nieuwe kandidaat-geneesmiddelen die zich richten op een defect KRAS op verschillende manieren. “Om tot een succesvolle therapieën tegen gemuteerde KRAS-het herbergen van tumoren, deze verschillen tussen de G12X mutanten moet worden getoetst grondig,” schrijven de onderzoekers in de studie.