Ny innsikt i KRAS mutasjoner kan forbedre kreft stoffet utvikling

0
4

KRAS er en av de mest vanlige omdanne cellene til kreftceller funnet i kreft i bukspyttkjertel, tykktarm og lunge, og mutasjoner i KRAS-genet fører ofte til dårlig sykdom prognoser. Men narkotika målretting KRAS mutasjoner fortsatt vanskelig.

En ny studie gir noen klarhet for fremtiden bedøve utviklingsarbeidet med sitt standpunkt om at virkninger av ulike KRAS mutasjoner er mye mer komplisert enn forskerne først trodde.

Den KRAS protein hjelper stafett signaler til cellens kjerne som styrer cellevekst og død. Mutasjoner av glysin 12 aminosyre av KRAS protein kan føre til glysin til å mutere til ett av seks mulige typer aminosyrer, som fører til ukontrollert cellevekst og kreft progresjon. Mutasjoner i det samme plasseringen av KRAS ble tidligere antatt å være lik i funksjon, men funn som er gjort av et team ledet av forskere ved University of Eastern Finland tyder på annen måte.

Ved hjelp av molekylær dynamikk simuleringer, forskere vurdert frekvensen av KRAS G12X mutasjoner og deres underliggende årsaker som bruker mer enn 31,000 KRAS-muterte svulst prøver. De fant ulike mutasjoner har ulike effekter på protein dynamics og dermed på protein funksjon, ifølge studien, som er publisert i tidsskriftet PLOS Beregningsorientert Biologi.

For eksempel, en lokal skift i G12X kan formidles til andre eksterne strukturelle regioner i KRAS, team funnet. Den G12A og G12S mutasjoner som vises er den mest endret samhandling mønster i nettverket. Og mens de andre typene ser ikke ut til å være vesentlig forskjellig fra vanlig protein, de også formidle noen grad av avvikende vekselsvirkningene, forskere rapportert.

RELATERT: BI lag med Vanderbilt U for å forfølge roman kreft angrep mot KRAS

Den KRAS-feltet har vært spekket med feil. AstraZeneca ‘ s MEK inhibitor selumetinib, for en, har mislyktes i KRAS-positive ikke-liten celle lunge kreft i 2016 som det ble ikke bedre enten progresjon-gratis eller total overlevelse i en fase 3. I juli dette året, selskapet sa stoffet også floppet i skjoldbrusk-kreft.

Fordi forskere har hatt problemer målretting KRAS direkte, de har begynt å undersøke andre metoder for å bekjempe villfaren genet. Boehringer Ingelheim har nylig slått seg sammen med Vanderbilt-Universitetet til å gå etter et protein som kalles SOS, som aktiverer KRAS-genet. Det er basert på deres arbeid for å identifisere lovende forbindelser som binder seg til KRAS med høy affinitet. Forskere ved New York University har tidligere avdekket et mutert gen som kalles KEAP1 som fungerer med KRAS å forårsake lungekreft.

Det finske laget nå håper funnene vil gi opphav til nye stoffet kandidater som er rettet mot feil KRAS på forskjellige måter. “For å etablere vellykkede behandlinger mot mutant KRAS-husing svulster, disse avvikene mellom G12X mutanter trenger å bli revurdert grundig,” skriver forskerne i studien.