Una nuova visione delle mutazioni di KRAS può migliorare la droga di cancro di sviluppo

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KRAS è uno dei più comuni oncogeni trovato in tumori del pancreas, del colon e del polmone, e le mutazioni del gene KRAS spesso portare a una malattia prognosi. Ma i farmaci mirati mutazioni di KRAS rimane sfuggente.

Un nuovo studio fornisce un po ‘ di chiarezza per il futuro lo sviluppo di farmaci sforzi con la constatazione che gli effetti di diverse mutazioni di KRAS sono molto più complicata di quanto gli scienziati inizialmente creduto.

La proteina KRAS aiuta a trasmettere segnali al nucleo cellulare che controllano la crescita cellulare e la morte. Mutazioni della glicina 12 aminoacidi della proteina KRAS può causare glicina per mutare in uno qualsiasi dei sei tipi di aminoacidi, leader per la crescita cellulare incontrollata e la progressione del cancro. Mutazioni nella stessa posizione di KRAS sono stati precedentemente creduto di essere uguale in funzione, ma le scoperte fatte da un team guidato da scienziati dell’Università della Finlandia Orientale suggeriscono il contrario.

Mediante simulazioni di dinamica molecolare, i ricercatori hanno valutato la frequenza di KRAS G12X mutazioni e loro cause, utilizzando più di 31.000 KRAS mutato campioni di tumore. Hanno trovato mutazioni differenti hanno vari effetti sulla dinamica di proteine e, quindi, la funzione della proteina, secondo lo studio, pubblicato sulla rivista PLOS Computational Biology.

Per esempio, un locale spostamento G12X può essere trasmesso ad altre remote regioni strutturali KRAS, il team ha scoperto. Il G12A e G12S mutazioni visualizzato il più alterata interazione pattern all’interno della rete. E mentre gli altri tipi non sembrano essere significativamente diversa dalla normale di proteine, hanno anche trasmettere un certo livello di aberrante farmacologiche, i ricercatori hanno segnalato.

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Il KRAS campo è stata piena di errori. AstraZeneca, il MEK inibitore selumetinib, per uno, non è riuscito KRAS positive non a piccole cellule cancro ai polmoni nel 2016 perchè non migliorare sia libera da progressione di malattia o di sopravvivenza globale di fase 3. Nel luglio di quest’anno, l’azienda ha detto che la droga anche in un flop di cancro della tiroide.

Perché gli scienziati hanno avuto difficoltà di targeting KRAS direttamente, hanno iniziato a investigare altri metodi per la lotta contro l’errante gene. Boehringer Ingelheim ha recentemente collaborato con l’Università Vanderbilt di andare dopo una proteina chiamata SOS, che attiva il gene KRAS. Basato sul loro lavoro identificare quei composti che si legano a KRAS con alta affinità. Gli scienziati della New York University in precedenza hanno scoperto un gene mutato chiamato KEAP1 che funziona con il KRAS a causa del cancro ai polmoni.

Il gruppo finlandese ora spera che i suoi risultati potranno dare luogo a nuovi farmaci candidati per il target di malfunzionamento KRAS in modi diversi. “Al fine di stabilire il successo delle terapie contro il KRAS mutante-harboring i tumori, queste discrepanze tra i G12X mutanti che hanno bisogno di essere riconsiderato accuratamente,” scrivono i ricercatori dello studio.