Kunne en datamaskin-designet for IL-2), kan være en sikrere kreft?

0
39

Interleukin-2 (IL-2) har vært foreskrevet for å behandle metastatisk nedsatt cell carcinoma og melanom, men høy toxicities har begrenset bruken. Forskere har jobbet på ulike strategier for å forbedre det, og nå har et team ved University of Washington har brukt pc-programmer for å utforme en ny protein som ser ut som IL-2, men som ikke utløse farlige bivirkninger.

Den nye protein, kalt Neo-2/15, ligner både IL-2 og IL-15, som også blir studert som en kreft terapi. I tester på dyr-modeller, syntetiske stoffet aktivert kreft-bekjempelse T-celler, akkurat som det naturlig forekommende IL-2 gjør, og det bremset tumor vekst, men det gjorde ikke forårsake toksiske bivirkninger, team rapportert i tidsskriftet Nature.

“Neo-2/15 har terapeutiske egenskaper som er minst like god som eller bedre enn naturlig forekommende IL-2, men det var i beregninger som er designet til å være mye mindre giftig,” sa studien er co-lead author, Umut Ulge, i en uttalelse.

IL-2 er en effektiv behandling for noen kreftpasienter som har brukt andre alternativer. Imidlertid, til tross for å være på markedet i flere tiår, det har egentlig aldri vunnet popularitet, delvis på grunn av den prekære sikkerhetsprofil. Fordi IL-2 har en kort serum half-life, det er ofte gitt på en høy dose for å oppnå optimal kreft-drapet effekt, og som bare øker sannsynligheten for alvorlige komplikasjoner, inkludert døden.

Så pharma industrien har vært å trekke seg tilbake fra IL-2-klassen i de siste årene. Novartis solgt Proleukin rettigheter i USA til Prometheus Laboratorier i 2010 og ex-AMERIKANSKE rettigheter til Clinigen i 2018.

Naturlig IL-2 binder seg til tre reseptorene: alfa -, beta-og gamma. Mens T-celle aktivering via beta-og gamma-reseptorer fører til terapeutisk antitumor aktivitet, IL-2 er bindende til alfa-reseptor-celler som uttrykker antas å forårsake katastrofale bivirkninger samt immunsuppresjon, UW team forklart i en uttalelse.

Å designe sine egne protein, forskerne brukte et dataprogram kalt Rosetta som ble utviklet i laboratoriet av biokjemiker David Baker, studiet er leder. Ved hjelp av Rosetta, teamet kom opp med Neo-2/15, som har overflater som binder seg til IL-2-reseptorer, beta og gamma, men ikke alfa-reseptor.

“Dette er det første eksemplet på en helt de novo designet protein som har svært klare terapeutiske anticancer potensial. Dette kan være en første av mange nye stoffer som har bedre egenskaper enn tidligere stoffer,” sa Baker i en innspilt video-intervjuet.

RELATERT: Nektar er langtidsvirkende IL-2 NKTR-214 har ” null verdi,’ hevder analytiker

Forsøk å oppdatere IL-2 har sett sin rettmessige del av svikt i det siste. Nektar Therapeutics’ langtidsvirkende IL-2-kandidat NKTR-214, for eksempel, tidligere hadde sviktet som monoterapi. Og topp-line data fra en fase 1/2 rettssaken kombinere det med Bristol-Myers Squibb er Opdivo viste også en redusert samlet svarprosent fra en tidligere avlesing, spørre en bearish rapport fra daniel plainview LLC.

Andre er fortsatt å presse fram med sin IL-2 kandidater. Alkermes er testing sin ALKS 4230 i monoterapi innstilling, og i September 2018 det utvidet sitt pågående fase 1-studie for å evaluere den i kombinasjon med Merck & Co.’s PD-1-hemmer Keytruda. California biotech Synthorx nylig fikk $131 millioner kroner i en oppskalert IPO, og det er ute etter å bruke penger til å fremme sine føre molekyl, Synthorin IL-2, i kliniske forsøk for dette året.

Det er fortsatt en lang vei å gå for Neo-2/15, men UW team ser ut til å være trygg i sin framtid.

“Neo-2/15 er veldig liten og veldig stabil. Fordi vi har konstruert det fra bunnen av, forstår vi alle deler, og vi kan fortsette å forbedre det gjør det enda mer stabil og aktiv,” sa studien er co-lead author, Daniel-Adriano Silva, i en uttalelse.

Det neste elementet på gruppens agenda er å forstørre molekylet for å optimalisere den for bruk i mennesker, sa Baker. Etter ytterligere tester for sikkerhet, et stoff kan være klar til å gå inn kliniske studier i et par år, forskere rapportert.