Nieuwe drug scherm onthult kleine-molecule kandidaten voor immuno-oncologie

0
45

Checkpoint-remmers voor de behandeling van kanker, zoals Merck ‘ s Keytruda en Bristol-Myers Squibb is Opdivo, zijn antilichamen: volumineuze eiwitten die intraveneus worden toegediend. Deze middelen zijn effectief in het verwijderen van barrières die normaal voorkomen dat het immuunsysteem van het herkennen en aanvallen van kanker. Maar ze zijn lastig voor de patiënt, en niet iedereen reageert goed op hen.

Wetenschappers aan de Universiteit van Emory wilde zoeken voor kleine moleculen—chemische stoffen die gemakkelijk kan worden verpakt in pillen—dat zou kunnen hebben vergelijkbare of zelfs betere immuun-het stimuleren van effecten. Dus creëerden ze een screening test die gebruik maakt van menselijke immuuncellen te snel sorteren door middel van grote bibliotheken van chemische stoffen en lokaliseren van de stoffen die kunnen aanzetten tot het immuunsysteem onderdrukken van de groei van kankercellen.

Het systeem, genaamd HTiP, draaide een opkomende klasse van geneesmiddelen genaamd IAP-antagonisten, die reeds in studies naar de behandeling van kanker. Het scherm bevestigd dat de drugs versterken van de immuunrespons tegen kanker, ze gemeld in het tijdschrift Cell Chemische Biologie. En zij geloven dat de test zal kunnen worden uitgebreid, zodat het kan ontrafelen van moleculen die werken op veel verschillende manieren voor het activeren van een middel tegen kanker immuunrespons.

HTiP, wat staat voor “High-Throughput Immunomodulator Fenotypische Screening Platform,” maakt gebruik van een mix van immuun cellen en kankercellen die een bepaalde mutatie in het KRAS-gen. De mutatie onderdrukt het immuunsysteem het vermogen om de ziekte te bestrijden.

De Emory team gescreend 2,000 verbindingen met behulp van HTiP, op zoek naar de kandidaat die kon omkeren van het effect van de KRAS mutatie. Ze geïsoleerd van de drug birinapant, een IAP-antagonist die momenteel wordt ontwikkeld door Medivir, die is er, in samenwerking met Merck op een menselijk proces van birinapant gecombineerd met Keytruda bij patiënten met een verscheidenheid van solide tumoren vormen.

GERELATEERD: Medivir vertragingen cruciale HDAC proef als de FDA discussies kraam

Het feit dat HTiP getrokken IAP-antagonisten—en birinapant in het bijzonder—”was een sterk bewijs voor hun relevantie als het immuunsysteem versterkers,” zei hoofdauteur Haian Fu, D. Ph., voorzitter van de afdeling farmacologie en chemische biologie aan de Emory University School of Medicine, in een verklaring. “Het was een tijdige validatie van ons systeem.”

Birinapant heeft ondervonden wat hobbels op het pad op weg naar ontwikkeling. Het werd oorspronkelijk ontwikkeld door TetraLogic voor de behandeling van hepatitis B, maar bezorgdheid over de veiligheid gedwongen het bedrijf te stoppen een begin van de proef en trek de stekker op een geplande beursgang. Birinapant mislukte proeven in het myelodysplastisch syndroom. Medavir kocht de drug van TetraLogic in 2016.

Medivir en Merck inschrijven 135 patiënten met kanker in hun fase 1/2 combo proef, die ze verwacht te voltooien in 2021.

Emory ‘ s Fu zegt HTiP kunnen gebruik maken van vele soorten immuuncellen naar het scherm voor het immuun-het stimuleren van verbindingen. En het kan detecteren immuun reacties die zijn ofwel aangepast of aangeboren. Hij voegt toe dat het systeem kan worden aangepast aan het testen van de effecten van kleine molecules op andere kanker-veroorzakende mutaties.

De volgende stap voor de Fu ‘ s team is uit te breiden HTiP dus het kan betrekking hebben op andere mutaties en het scherm veel meer verbindingen dan de eerste 2,000 ze onderzocht. “Er zijn veel slachtoffers in de cel,” zei hij. “We willen een licht schijnen op deze intracellulaire targets.”