Nuovo schermo di droga scopre piccolo-molecola di candidati per l’immuno-oncologia

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Checkpoint inibitori per il trattamento di cancro, come Merck Keytruda e Bristol-Myers Squibb Opdivo, sono gli anticorpi: ingombranti proteine che devono essere somministrati per via endovenosa. Questi farmaci sono efficaci nel rimuovere le barriere che normalmente impediscono al sistema immunitario di riconoscere e attaccare il cancro. Ma sono scomodi per i pazienti, e non tutti risponde bene a loro.

Gli scienziati della Emory University ha voluto per la ricerca di piccole molecole chimiche che possono essere facilmente confezionato in pillole—che potrebbero essere simili o anche migliori di potenziamento delle difese immunitarie effetti. Così hanno creato un test di screening che utilizza umano cellule del sistema immunitario rapidamente ordinare attraverso vaste librerie di prodotti chimici e di individuare le sostanze che può indurre il sistema immunitario a sopprimere la crescita del cancro.

Il sistema, battezzato HTiP, rivolto un’emergente classe di farmaci chiamati IAP antagonisti, che sono già in studi per curare il cancro. Lo schermo ha confermato che i farmaci migliorare la risposta immunitaria al tumore, hanno riferito sulla rivista Cell Chimica, Biologia. E credono che il test sarà in grado di essere ampliato in modo da può scoprire molecole che funzionano in molti modi diversi per attivare una risposta immunitaria antitumorale.

HTiP, che sta per “High-Throughput Immunomodulatore Screening Fenotipico Piattaforma”, utilizza un mix di cellule del sistema immunitario e cancro le cellule che trasportano una particolare mutazione del gene KRAS. La mutazione sopprime la capacità del sistema immunitario per combattere la malattia.

Emory team proiettato 2.000 composti utilizzando HTiP, ricerca per i candidati della droga che potrebbe invertire l’effetto della mutazione KRAS. Hanno isolato il farmaco birinapant, un punto di antagonista che è attualmente in fase di sviluppo da parte di Medivir, che sta collaborando con Merck di un essere umano prova di birinapant combinato con Keytruda in pazienti con una varietà di tipi di tumore solido.

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Il fatto che HTiP tirato su IAP antagonisti e birinapant in particolare,”è stata una forte evidenza per la loro rilevanza come immune esaltatori di,” ha detto l’autore principale Haian Fu, Ph. D., presidente del dipartimento di farmacologia e biologia chimica presso la Emory University School of Medicine, in una dichiarazione. “E’ stata una tempestiva convalida del nostro sistema.”

Birinapant ha incontrato alcuni dossi lungo il percorso di sviluppo. È stato originariamente sviluppato da TetraLogic per trattare l’epatite B, ma le preoccupazioni di sicurezza costretto l’azienda a fermare un inizio di prova e tirare la spina nei confronti di un progetto di offerta pubblica iniziale. Birinapant tentativo fallito nella sindrome mielodisplastica. Medavir comprato la droga da TetraLogic nel 2016.

Medivir e Merck sta iscrivendo 135 i pazienti di cancro in fase 1/2 combo di prova, che si prevede di completare nel 2021.

Emory Fu la dice HTiP possibile utilizzare molti tipi di cellule del sistema immunitario di schermo per il potenziamento delle difese immunitarie composti. E ‘ in grado di rilevare reazioni immunitarie che sono adattivo o innata. Egli aggiunge che il sistema potrebbe essere modificato per testare gli effetti di farmaci a piccole molecole su altro cancro che causano mutazioni.

Il passaggio successivo Fu la squadra è quello di espandere HTiP così, in grado di coprire altre mutazioni di schermo e di molti altri composti di là del livello iniziale di 2.000 hanno esaminato. “Ci sono molti obiettivi all’interno della cella,” ha detto. “Vogliamo far luce su quelle intracellulare degli obiettivi”.