Nya läkemedel skärm avslöjar små molekyler kandidater för immuno-onkologi

0
47

Checkpoint-hämmare för behandling av cancer, såsom Merck är Keytruda och Bristol-Myers Squibb Opdivo, är antikroppar: skrymmande proteiner som har att ges intravenöst. Dessa läkemedel är effektiva på att ta bort hinder som normalt hindrar immunsystemet från att känna igen och attackera cancer. Men de är obekväma för patienterna, och inte alla svarar väl mot dem.

Forskare vid Emory University ville att söka för små molekyler—kemikalier som lätt kan packas i piller—som kan ha liknande eller ännu bättre immun-uppiggande effekt. Så de skapade en screening test som använder mänskliga immunceller att snabbt sortera genom stora bibliotek av kemikalier och peka på de ämnen som kan föranleda immunförsvaret att undertrycka cancer tillväxt.

Systemet, som benämns HTiP, visade upp en ny klass av läkemedel som kallas internet-kopplingspunkt (IAP-antagonister, som redan befinner sig i studier att behandla cancer. Skärmen bekräftat att de läkemedel stärka immunförsvaret och cancer, rapporterade de i tidskriften Cell Kemisk Biologi. Och de tror att testet kommer att kunna utökas så att den kan avslöja molekyler som fungerar i många olika sätt att aktivera en cancer immunförsvaret.

HTiP, som står för “High-Throughput Immunomodulator Fenotypisk Screening Plattform,” använder en blandning av immunsystemets celler och cancerceller som bär en specifik mutation i KRAS-genen. Mutationen hämmar immunsystemets förmåga att bekämpa sjukdomen.

Emory team screenas för 2 000 föreningar med hjälp av HTiP, söka läkemedelskandidater som kan vända effekten av KRAS-mutation. De isolerade läkemedlet birinapant, en internet-kopplingspunkt (IAP-antagonist som håller på att utvecklas av Medivir, som är ett samarbete med Merck på en människa prövning av birinapant i kombination med Keytruda i patienter med olika typer av solida tumörer.

RELATERAT: Medivir förseningar avgörande HDAC rättegång som FDA diskussioner stall

Det faktum att HTiP drog upp IAP-antagonister—och birinapant i synnerhet—”var ett starkt bevis för deras relevans som immun förstärkare,” sade huvudförfattaren Haian Fu, Ph D., ordförande i institutionen för farmakologi och kemisk biologi vid Emory University School of Medicine, i ett uttalande. “Det var en snabb validering av vårt system.”

Birinapant har stött på några gupp längs utveckling. Det utvecklades ursprungligen av TetraLogic för att behandla hepatit B, men säkerhetsskäl tvingas företaget att stoppa en tidig trial and pull the plug on en planerad börsintroduktion. Birinapant misslyckade försök i myelodysplastiskt syndrom. Medavir köpt drogen från TetraLogic 2016.

Medivir och Merck är inskrivna 135 cancer patienter i fas 1/2 combo rättegång, som de förväntar sig att slutföra 2021.

Emory Fu säger HTiP kan använda många olika typer av immunceller till skärmen för immun-stimulera föreningar. Och det kan upptäcka immunreaktioner som är antingen adaptiv eller medfödda. Han tillägger att systemet skulle kunna modifieras för att testa effekter av små molekyler med läkemedel på andra cancer-mutationer.

Nästa steg för Fu ‘ s team är att utöka HTiP så det kan täcka andra mutationer och tv med många fler föreningar än de inledande 2,000 de undersökte. “Det finns många mål inne i cellen,” sade han. “Vi vill kasta ljus på de intracellulära mål.”