Nye medikament skjermen avdekker små-molekylet kandidater for immuno-onkologi

0
6

Sjekkpunkt-hemmere til å behandle kreft, for eksempel Merck ‘ s Keytruda og Bristol-Myers Squibb er Opdivo, er antistoffer: store proteiner som må gis intravenøst. Disse stoffene er effektiv på å fjerne barrierer som normalt hindre immunsystemet gjenkjenner og angripe kreft. Men de er hensiktsmessige for pasienter, og ikke alle reagerer godt på dem.

Forskere ved Emory University ønsket å søke etter små molekyler—kjemikalier som kan lett bli pakket inn i piller—som kanskje har samme eller enda bedre immun-boosting effekter. Slik har de skapt en screening test som bruker menneskelige immunceller til å raskt sortere gjennom store biblioteker av kjemikalier og finne stoffer som kan be immunsystemet til å undertrykke kreft vekst.

Systemet, kalt HTiP, slått opp en ny klasse av legemidler som kalles IAP antagonister, som allerede er i studier for å behandle kreft. Skjermen bekreftet at medikamenter styrke immunforsvaret mot kreft, de er rapportert i tidsskriftet Cell Kjemisk Biologi. Og de tror testen vil være i stand til å bli utvidet, slik at den kan avdekke molekyler som fungerer på mange forskjellige måter for å aktivere en anticancer immunrespons.

HTiP, som står for “High-Gjennomstrømning Immunomodulator Fenotypiske Screening Plattform,” bruker en blanding av immunceller og kreft celler som har en bestemt mutasjon i KRAS-genet. Mutasjon undertrykker immunsystemets evne til å bekjempe sykdom.

Den Emory team vist 2,000 forbindelser ved hjelp av HTiP, søker for stoffet kandidater som kan reversere effekten av KRAS mutasjon. De isolerte stoffet birinapant, og et internett-TILGANGSPUNKT antagonist som er i ferd med å bli utviklet ved Medivir, som er et samarbeid med Merck på en menneskelig prøveversjon av birinapant kombinert med Keytruda i pasienter med et utvalg av solid svulst typer.

RELATERT: Medivir forsinkelser avgjørende HDAC rettssaken som FDA diskusjoner stall

Det faktum at HTiP trukket opp IAP antagonister—og birinapant i særdeleshet—”var sterk bevis for sin relevans som immun enhancers,” sa hovedforfatter Haian Fu, Ph. D., leder av institutt for farmakologi og kjemisk biologi ved Emory University School of Medicine, i en uttalelse. “Det var en betimelig validering av systemet vårt.”

Birinapant har møtt noen humper langs utvikling banen. Det ble opprinnelig utviklet av TetraLogic til å behandle hepatitt B, men sikkerhet bekymringer tvang selskapet til å stoppe en tidlig prøving og trekke ut kontakten på en planlagt børsnotering. Birinapant mislykkede forsøk i myelodysplastic syndrome. Medavir kjøpte stoffet fra TetraLogic i 2016.

Medivir og Merck registrere 135 kreft pasienter i fase 1/2 combo-rettssaken, som de forventer å fullføre i 2021.

Emory, er Fu sier HTiP kan bruke mange typer immunceller til skjermen for immun-boosting forbindelser. Og den kan oppdage immune reaksjoner, enten det er adaptive eller medfødt. Han legger til at systemet kunne bli modifisert for å teste virkninger av små-molekylet legemidler på andre kreft-forårsaker mutasjoner.

Neste trinn for Fu ‘ s team er å utvide HTiP slik at det kan dekke andre mutasjoner og tv med mange flere forbindelser utover den opprinnelige 2,000 de undersøkte. “Det er mange mål inne i cellen,” sa han. “Vi ønsker å skinne et lys på de intracellulære mål.”