Hoe een decennia-oud-HIV medicijn kan helpen bij de behandeling van de ziekte van Alzheimer, leeftijd gerelateerde ziekten

0
42

Medicijnen die de remming van het enzym reverse transcriptase zijn op de markt voor de komende decennia voor de behandeling van HIV. Nu een team onder leiding van wetenschappers van de Brown University kan hebben gevonden een ander gebruik van hen voor de behandeling van leeftijd-gerelateerde aandoeningen, waaronder de ziekte van Alzheimer.

Lamivudine, een reverse transcriptase-remmer oorspronkelijk ontwikkeld door GlaxoSmithKline en goedgekeurd door de FDA in 1995, knippen ontsteking en andere tekenen van veroudering bij muizen de onderzoekers gemeld in een studie gepubliceerd in Nature.

Chronische ontsteking is aangezien als een boosdoener in veel ouderdomsziekten, vandaar het houdt de belofte voor de behandeling van dergelijke aandoeningen als Alzheimer, Parkinson, artritis, John Sedivy, de studie senior auteur, zei in een verklaring. Als mensen oud worden, sommige cellen stoppen met delen. Deze zogenaamde “senescente cellen” haven tot ontsteking neigende risicofactoren bekend als senescentie-geassocieerde secretoire fenotypen (SASPs).

In de Natuur papier, Sedivy en collega ‘ s identificeerden een DNA-kenmerk dat ze geloven dat draagt bij aan leeftijd gerelateerde ontstekingen. Ze heten retrotransposons, of ‘springende genen’, en ze zijn DNA-sequenties die kunnen repliceren en te verplaatsen naar andere sites. De meeste van hen zijn niet-actief, en het lichaam heeft toch een aantal mechanismen om ze te controleren. Maar Sedivy het team vond dat een type van retrotransposon, LINE-1 (L1) kan ontsnappen aan die controles in de oude menselijke cellen en oude muizen.

L1 reactivering en activeert vervolgens een goed gekarakteriseerd antivirale immuunrespons gelanceerd door interferon-eiwitten, die uiteindelijk kunnen leiden tot ontstekingen in het naburige cellen, de wetenschappers ontdekten.

Vervolgens zijn ze gericht op het vinden van een manier om te blokkeren viral-achtige L1 activiteit om te voorkomen dat een inflammatoire immuunrespons. Omdat retrotransposons zoals L1 vereisen het reverse transcriptase, een enzym dat HIV ook moet repliceren, de onderzoekers dacht dat reverse transcriptase remmers momenteel gebruikt tegen HIV kan ook werk een halt toe te roepen L1.

Na het testen van zes verschillende HIV reverse transcriptase-remmers, de Bruine onderzoekers vergrendeld op lamivudine omwille van zijn activiteit en lage bijwerkingen. In menselijke cellen behandeld met lamivudine, interferon reactie en SASP factoren werden verminderd. En in muizen tussen de 20 en 26 maanden oud, de drug verminderd interferon reactie en ontsteking, evenals andere leeftijd-gerelateerde tekenen, met inbegrip van vet en het verlies van spiermassa en nieren littekens, het team gemeld.

“Toen we begonnen met het geven van deze HIV drug van muizen, zagen we ze hadden deze geweldige anti-inflammatoire effecten,” Sedivy zei in een verklaring. “Onze uitleg is dat, hoewel L1s zijn geactiveerd relatief laat in senescentie, de interferon reactie versterkt de SASP reactie en is verantwoordelijk voor de leeftijd-verband ontsteking.”

GERELATEERD: Denali en Sanofi om voorwaarts te gaan met RIPK1 medicijn bij de ziekte van Alzheimer en andere hersenaandoeningen

Het remmen van de ontsteking te stoppen beschadiging van het weefsel is uitgegroeid tot een populaire strategie die wetenschappers aan het verkennen zijn als ze zoeken naar nieuwe oplossingen voor de leeftijd-gerelateerde aandoeningen, zoals de ziekte van Alzheimer. Denali, onder samenwerking met Sanofi, onlangs geavanceerde een remmer van RIPK1—een enzym dat regelt macrofagen—in klinische studies bij de ziekte van Alzheimer, amyotrofe laterale sclerose en multiple sclerose, bijvoorbeeld. Wetenschappers aan de Universiteit van Florida eerder gebruikt oplosbaar versies van toll-like receptoren te vochtig naar beneden neuro-inflammatoire respons gezien bij de ziekte van Alzheimer.

Sedivy gelooft dat zijn team de bevindingen kan de deur openen naar het gebruik van reverse transcriptase-remmers voor de behandeling van multiple leeftijd-gerelateerde aandoeningen, waaronder de ziekte van Alzheimer. En HIV drugs kunnen ook op andere manieren dan het blokkeren van L1. Een recente Aard studie van wetenschappers aan de Stanford Burnham Prebys Medische Discovery Institute suggereert dat gen-APP, die codeert voor de bèta-amyloid eiwitten die betrokken zijn bij de ziekte van Alzheimer, kan herschikken zijn DNA te maken van de verschillende vormen van giftige eiwitten anders dan bèta-amyloïde. Maar het gen vereist reverse transcriptase om dat te bereiken.

Natuurlijk, er is meer werk aan de winkel voor reverse transcriptase-remmers worden hergebruikt in de leeftijd gerelateerde ziekten. Sedivy opgemerkt dat, hoewel lamivudine verminderd interferon antwoord, “het is niet helemaal terug te gaan naar normaal.” En de exacte structuur van de L1 reverse transcriptase moet worden bepaald om te garanderen minimale bijwerkingen, zei hij. De Bruine onderzoekers hopen te beginnen met de klinische proeven van lamivudine in omstandigheden zoals zwakheid, ziekte van Alzheimer en artritis. Ze wil ook de ontwikkeling van een nieuwe drug die specifiek gericht zijn op L1.