Hur en flera decennier gammal HIV-läkemedel kan hjälpa till att behandla Alzheimers sjukdom, ålder-relaterade sjukdomar

0
46

Läkemedel som hämmar ett enzym som kallas omvänt transkriptas har funnits på marknaden i decennier för att behandla HIV. Nu har en grupp ledd av Brown University forskare kan ha hittat en annan användning för dem—för att behandla åldersrelaterade sjukdomar, såsom Alzheimers sjukdom.

Lamivudin, en reverse transcriptase inhibitor som ursprungligen utvecklades av GlaxoSmithKline och godkändes av FDA 1995, skär inflammationen och andra tecken på åldrande hos möss, rapporterar forskarna i en studie publicerad i Nature.

Kronisk inflammation har varit pekas ut som boven i många åldersrelaterade sjukdomar, varför det löftet att behandla sådana sjukdomar som Alzheimer, Parkinson och artrit, John Sedivy, studiens ledande författare, sade i ett uttalande. När människor blir gamla, vissa celler sluta dela sig. Dessa så kallade “senescent celler” i hamnen inflammation-benägen riskfaktorer som kallas åldrande-i samband sekretoriska fenotyper (SASPs).

I artikeln i Nature, Sedivy och kollegor identifierat ett DNA-funktion som de tror bidrar till ålder-relaterade inflammation. De kallas retrotransposons, eller “hoppande gener”, och de är DNA-sekvenser som kan kopiera och flytta till andra webbplatser. De flesta av dem är inaktiva, och kroppen upprätthåller vissa mekanismer för att hålla dem i schack. Men Sedivy team fann att en typ av retrotransposon, LINE-1 (L1) kan fly dessa kontroller i gamla mänskliga celler och gamla möss.

L1 åter utlöser ett väl kännetecknas antivirala immunsvar som lanserades av interferon proteiner, vilket i slutändan kan orsaka inflammation i angränsande celler, fann forskarna.

De har därefter fokuserat på att hitta ett sätt att blockera virus-liknande L1 aktiviteten för att undvika en inflammatorisk respons från immunförsvaret. Eftersom retrotransposons som L1 kräver det omvända transkriptas enzym som HIV behöver också replikera, forskare listat omvänt transkriptas-hämmare, som för närvarande används mot HIV kan också arbeta för att stoppa L1.

Efter att ha testat sex olika HIV omvänt transkriptas-hämmare, Brun forskare låst på lamivudin på grund av dess verksamhet och låga biverkningar. I mänskliga celler som behandlats med lamivudin, interferon svar och SASP faktorer har minskat. Och i möss mellan 20 och 26 månader gammal, läkemedlet reducerade interferon reaktion och inflammation, liksom andra åldersrelaterade tecken, inklusive fett och muskel förlust och njure ärrbildning, rapporterar teamet.

“När vi började ge denna HIV-läkemedel till möss, vi har märkt att de hade dessa fantastiska anti-inflammatoriska effekter,” Sedivy sade i ett uttalande. “Förklaringen är att även om L1s aktiveras relativt sent i åldrande, interferon svar förstärker SASP respons och är ansvarig för åldersrelaterad inflammation.”

RELATERAT: Denali och Sanofi att trycka på framåt med RIPK1 läkemedel vid Alzheimers och andra sjukdomar i hjärnan

Att hämma inflammation för att stoppa vävnadsskada har blivit en populär strategi som forskare är att utforska när de söker efter nya läkemedel för åldersrelaterade sjukdomar som Alzheimers sjukdom. Denali, enligt samarbete med Sanofi, som nyligen avancerat en hämmare av RIPK1—ett enzym som reglerar makrofager—till kliniska prövningar i Alzheimers sjukdom, amyotrofisk lateral skleros (ms) och multipel skleros, till exempel. Forskare vid University of Florida tidigare används lösliga versioner av toll-liknande receptorer damp ner neuro-inflammatoriska svar ses i Alzheimers.

Sedivy tror att hans team slutsatser skulle kunna öppna dörren för att med hjälp av omvänt transkriptas-hämmare för behandling av flera åldersrelaterade sjukdomar som bland annat Alzheimers. Och HIV-läkemedel kan också hitta andra vägar än blockering L1. En nyligen Natur studie av forskare vid Sanford-Burnham Prebys Medical Discovery Institute tyder på att APP-genen, som kodar för proteinet beta-amyloid som är inblandade i Alzheimers sjukdom, som kan blanda sitt DNA för att skapa olika former av giftiga proteiner andra än beta-amyloid. Men genen kräver omvänd transkriptas för att åstadkomma detta.

Naturligtvis, det finns mer arbete att göra för omvänt transkriptas-hämmare för att återanvändas i åldersrelaterade sjukdomar. Sedivy noteras att även om lamivudin nedsatt interferon svar, “att det inte riktigt går tillbaka till det normala.” Och den exakta strukturen för L1 omvänt transkriptas måste fastställas för att säkerställa minimala biverkningar, sade han. Den Bruna hoppas forskarna att starta kliniska prövningar av lamivudin i tillstånd såsom skörhet, Alzheimers och artrit. De vill också utveckla ett nytt läkemedel är speciellt inriktade på L1.