Ny innsikt i en sliter AstraZeneca anti-VEGF stoffet kan utvide sin bruk i kreft

0
6

AstraZeneca er eksperimentell kreft stoffet cediranib ble opprinnelig utviklet for å hemme VEGF, et protein som ber vekst av blodkar svulster trenger for å overleve. Men i kliniske studier har det ikke vist seg å være så effektiv, unnlate å stable opp til Roche ‘ s anti-VEGF blockbuster Avastin.

Men nå Yale University forskere har oppdaget at cediranib har en annen funksjon som kan bedre sine muligheter for behandling av kreft. I tillegg til å blokkere VEGF, det hindrer kreftceller fra å være i stand til å reparere DNA deres, noe som fører dem til å dø, og å fremme svulst krymping.

I dette cediranib gjør svulster mer tilbøyelige til å svare for legemidler som direkte hemmer DNA-reparasjon enzym PARP, inkludert AstraZeneca er Lynparza. Yale team publisert sine funn i tidsskriftet Science Translational Medicine.

“Det er mye av interesse i kreft-feltet i å utvikle DNA-reparasjon-hemmere fordi de vil i stor grad hjelpe behandlinger, som strålebehandling og kjemoterapi, som tar sikte på å ødelegge DNA i kreftceller,” sa senior forfatter Peter M. Glazer, M. D., professor og leder av institutt for terapeutisk radiologi ved Yale Cancer Center, i en uttalelse.

RELATERT: Kunne AstraZeneca er ovarian kreft stoffet også behandle glioblastoma?

Lynparza var i utgangspunktet godkjent for å behandle ovarian kreft preget av mutasjoner i BRCA genene. Men i en siste fase 2-studie, en kombinasjon av stoffet med cediranib var effektive i ikke-BRCA-muterte ovarian kreft, ledende Glazer og hans team på et oppdrag for å finne ut nøyaktig hvordan VEGF-hemmer arbeidet.

Stunting vekst av blodkar for å svulster kan føre til en utarming av oksygen, som i sin tur kan gjøre det vanskeligere for celler til å reparere DNA deres. Men Yale forskere oppdaget i laboratoriestudier som cediranib faktisk har en mye mer direkte effekt på kreft celler.

Det viser seg at stoffet blokkerer DNA-reparasjon ved å ødelegge en prosess som kalles homologi-anvist reparasjon (HDR). Cediranib bryter opp at prosessen ved å blokkere blodplate-avledet growth factor receptor, som er nødvendig for cellevekst. Det ser ut til å gjøre kreftceller mer følsomme for PARP-hemmere.

AstraZeneca stoppet å utvikle cediranib som monoterapi i 2016. Men det fortsatte å teste den med for Lynparza i ovarian kreft og er nå spår en FDA-innlevering for combo i 2020.

Lynparza, i mellomtiden, er fortsatt en viktig vekstdriver for AstraZeneca. Stoffet er salg nesten doblet i 2018 til $647 millioner kroner, som er det hevdet flere resepter enn andre PARP-hemmere på markedet.

Og onkologi forskning samfunnet fortsetter å utforske bruken av PARP-hemmere i andre kreftformer. Siste år, en Yale-gruppen rapporterte at stoffene kan være nyttig i behandling av to sjeldne arvelig kreft, og BRITISKE forskere har vært å utforske Lynparza potensial i behandling av glioblastoma

Som for Lynparza-cediranib combo, Glazer er optimistiske med tanke på at potensialet for å ødelegge DNA-reparasjon fra to forskjellige vinkler vil vise seg å være verdifull, og ikke bare i ovarian kreft. “Målet nå er å undersøke hvordan vi kan utvide potensialet i denne syntetiske dødeligheten til andre kreft typer,” Glazer sa.