Ny insikt i en kämpande AstraZeneca anti-VEGF läkemedel kan utöka sin användning i cancer

0
25

Astrazenecas experimentella cancer läkemedel cediranib utvecklades ursprungligen för att hämma VEGF, ett protein som får tillväxten av blodkärl i tumörer behöver för att överleva. Men i kliniska prövningar har det inte visat sig vara så effektiv, inte för att stapla upp till Roche ‘ s anti-VEGF blockbuster Avastin.

Men nu Yale University forskare har upptäckt att cediranib har en avancerad funktion som kan förbättra förutsättningarna för behandling av cancer. Förutom att blockera VEGF, det hindrar cancercellerna från att kunna reparera sitt DNA, vilket får dem att dö och att främja tumören krymper.

På så sätt cediranib gör tumörer mer benägna att svara på läkemedel som direkt hämmar DNA-reparation enzym PARP, inklusive Astrazenecas Lynparza. Yale team publicerade sina resultat i tidskriften Science Translationell Medicin.

“Det finns ett stort intresse inom cancerområdet i att utveckla DNA-reparation-hämmare eftersom de kommer att kraftigt hjälpa behandlingar, som strålbehandling och kemoterapi, som syftar till att förstöra DNA i cancerceller,” sade en senior författaren Peter M. Glazer, M. D., professor och ordförande för avdelningen för radioterapi vid Yale Cancer Center, i ett uttalande.

RELATERAT: Kan Astrazenecas ovarian cancer läkemedel också behandla glioblastoma?

Lynparza ursprungligen godkänt för behandling av äggstockscancer märkt av mutationer i BRCA gener. Men i en senare fas 2-studie, en kombination av läkemedel med cediranib var effektiva i icke-BRCA-muterade äggstockscancer, vilket leder Glazer och hans team på en strävan att räkna ut exakt hur VEGF-hämmare fungerade.

Försvagad tillväxt av blodkärl i tumörer kan leda till en utarmning av syre, vilket i sin tur kan göra det svårare för cellerna att reparera sitt DNA. Men Yale forskarna upptäckte i laboratoriestudier som cediranib har faktiskt en mycket mer direkt effekt på cancerceller.

Visar sig läkemedlet blockerar DNA-reparation av att störa en process som kallas homologi-regisserad reparation (HDR). Cediranib bryter upp processen genom att blockera platelet-derived growth factor receptor, som är viktig för celltillväxt. Det verkar kunna göra cancerceller mer känsliga för PARP-hämmare.

AstraZeneca har slutat utvecklas cediranib som monoterapi under 2016. Men det fortsatte att testa den med Lynparza i äggstockscancer och är nu som förutspår en FDA-ansökan för combo 2020.

Lynparza, under tiden, är en viktig tillväxtfaktor för AstraZeneca. Läkemedlet är försäljningen nästan fördubblats under 2018 till $647 miljoner euro, som det påstås mer recept än andra PARP-hämmare på marknaden.

Och onkologi forskning gemenskapen fortsätter att utforska användning av PARP-hämmare i andra typer av cancer. Förra året, en Yale-gruppen rapporterade att läkemedel kan vara användbara vid behandling av två sällsynta ärftliga cancerformer och BRITTISKA forskare har varit att utforska Lynparza potential vid behandling av glioblastom

För Lynparza-cediranib combo, Glazer är optimistisk och tror att potentialen för att störa reparation av DNA från två olika vinklar kommer att vara värdefullt, och inte bara i äggstockscancer. “Målet nu är att undersöka hur vi kan vidga möjligheterna för detta syntetiska dödlighet till andra cancertyper,” Glazer sagt.