CRISPR pioneer Zhang mål hjernen sykdommer med nye RNA-redigering system

0
7

Zhang Feng, et gen-redigering pioneer ved Broad Institute av MIT og Harvard, har fått overskrifter i det siste for å starte opp Strålen Therapeutics og heve $222 millioner kroner til å finansiere forskning. Nå, Zhang er å rulle ut sin nyeste oppfinnelse—en ny strategi for redigering RNA at teamet hans sier kan en dag bli brukt til å behandle hjernen sykdommer som Alzheimers.

Zhang og kolleger har utviklet et nytt system de kaller RNA-Redigering for Spesifikke C til U Exchange (REDNING). I celler, de brukte teknologien for å konvertere gen-varianten APOE4—en risikofaktor for sent-Alzheimer—i den ikke-sykdomsfremkallende variant APOE2. De beskrev forskning i tidsskriftet Science.

CRISPR redigering av DNA-bruker enzymet Cas9 til klipp DNA på bestemte steder. Målretting RNA i stedet kan tilby noen fordeler, fordi det unngår å endre DNA-et permanent. Zhang ‘ s team har brukt en deaktivert form av et annet enzym, Cas13, for å målrette RNA.

RESCUE mål en av de fire viktigste “baser” av RNA, cytosine. Ved hjelp av en programmerbar enzym, Zhang ‘ s team konvertert patogene cytosine inn uridine, som i sin tur endret instruksjonene RNA gitt for, si, protein syntese.

Forskerne viste at de kunne bruke RESCUE for å målrette naturlig RNAs i celler, så vel som “24 klinisk relevant mutasjoner i syntetisk RNAs,” sa de i en uttalelse. De finjustert teknologi for å unngå off-target redigering, en stor bekymring som har bremset utviklingen av CRISPR for bruk i mennesker.

RELATERT: Gen-redigering oppstart Bredde poser $135M i serie B-top-up

Zhang ‘ s team ønsket å teste REDNING i Alzheimers sykdom er fordi det er bare to forskjeller mellom aminosyre-sekvensen for risiko variant APOE4 og ikke-patogene APOE2. De brukte teknologien til å konvertere APOE4 er cytosines til en APOE2 sekvens, effektivt slette Alzheimers risiko, de har rapportert.

En annen fordel av RNA-redigering er at det kan bli reversert. MIT forskere viste i sin studie at de kunne bruke RESCUE for å midlertidig øke aktiveringen av proteinet beta-catenin, noe som kan være nyttig i sårheling.

RESCUE bygger på et annet system utviklet ved den Brede kalles RNA-Redigering for Programmerbare En til jeg Utskifting (REPARASJON), som Zhang ‘ s team rapportert i 2017. At teknologien endrer nucleoside adenosin (A) til inosine (i), som forskerne sa kan vise seg nyttig i behandling av sykdommer som Duchenne muskeldystrofi og Parkinson.

Flere andre forskningsgrupper arbeider på RNA-redigering-teknologier, inkludert et team ved University of California, San Diego (UCSD), som brukte en RNA-målrettet Cas9 system i lab modeller av myotonic dystrofi for to år siden. En UCSD spin-som utvikler teknologien, Locana, reist $55 millioner kroner i Mai i år, og jobber nå på å takle sykdommer som Huntington ‘ s og amyotrofisk lateral sklerose.

Den Brede s Zhang sier mer arbeid må gjøres før REDNING kan bli testet på mennesker. I mellomtiden, han gjør verktøyet offentlig tilgjengelig gjennom depotet Addgene, slik at andre forskere kan bruke det til å studere sykdom-relaterte mutasjoner.

“Å behandle mangfold av genetiske forandringer som forårsaker sykdommen, trenger vi en rekke presise teknologier å velge mellom,” Zhang sa i redegjørelsen. “Ved å utvikle denne nye enzymet, og kombinere det med programmatisk og presisjon av CRISPR, vi var i stand til å fylle en kritisk gap i verktøykassa.”