CRISPR pionier Zhang doelen hersenziekten met nieuwe RNA-editing systeem

0
21

Feng Zhang, een gen-bewerken pionier op het Broad Institute van MIT en Harvard, heeft vergaard krantenkoppen van de laatste tijd voor het opstarten van Beam Therapeutics en het verhogen van $222 miljoen eur voor de financiering van haar onderzoek. Nu, Zhang is de uitrol van zijn nieuwste uitvinding—een nieuwe strategie voor het bewerken van RNA dat zijn team zegt dat kon ooit worden gebruikt voor de behandeling van hersenziekten zoals de ziekte van Alzheimer.

Zhang en collega ‘ s ontwikkelden een nieuw systeem noemen ze RNA Bewerken voor Specifieke C te U Exchange (RESCUE). In de cellen, ze gebruikt de technologie om te zetten in de gen-variant APOE4—een risicofactor voor late-onset Alzheimer—in de niet-pathogene variant APOE2. Ze beschreven het onderzoek in het tijdschrift Science.

CRISPR bewerken van DNA maakt gebruik van het enzym Cas9 te snip DNA op specifieke locaties. Targeting RNA in plaats daarvan kan bieden een aantal voordelen, omdat het voorkomt het veranderen van het DNA permanent. Zhang ‘ s team gebruikte een gedeactiveerde vorm van een ander enzym, Cas13 te target RNA.

RESCUE richt zich op een van de vier belangrijkste “bases” van RNA, cytosine. Met behulp van een programmeerbare enzym, Zhang ‘ s team omgezet pathogene cytosine in uridine, die op zijn beurt veranderde de instructies RNA voorwaarde voor, zeg, de synthese van eiwitten.

De onderzoekers toonden aan dat ze kunnen gebruiken REDDING te richten natuurlijke Rna ‘ s in de cellen, evenals “24 klinisch relevante mutaties in synthetische Rna ‘s’, zeiden ze in een verklaring. Ze verfijnd de technologie om te voorkomen dat off-target bewerken, een grote zorg dat heeft vertraagd de ontwikkeling van CRISPR voor gebruik in mensen.

GERELATEERD: Gen-bewerken opstarten Beam tassen $135M in de serie B top-up

Zhang ‘ s team wilde testen REDDING in de ziekte van Alzheimer, want er zijn slechts twee verschillen tussen de aminozuur volgorde voor de risico variant APOE4 en dat van de niet-pathogene APOE2. Het gebruikt de technologie om te zetten APOE4 de cytosines in een APOE2 volgorde, effectief wissen van de ziekte van Alzheimer risico, zij gemeld.

Een ander voordeel van RNA bewerken is dat het kan worden teruggedraaid. De MIT-onderzoekers toonden in hun studie dat ze konden gebruiken RESCUE tijdelijk opvoeren van de activatie van het eiwit beta-catenin, die nuttig kunnen zijn in de genezing van de wond.

RESCUE bouwt voort op een ander systeem ontwikkeld op het Brede genaamd RNA Bewerken voor Programmeerbare A tot en met I Vervanging (REPARATIE), waarbij Zhang ‘ s team gerapporteerd in 2017. Die technologie verandert de nucleoside adenosine (A), inosine (ik), die de onderzoekers zeiden dat kan nuttig zijn bij de behandeling van ziekten zoals de ziekte van Duchenne en de ziekte van Parkinson.

Verschillende andere onderzoeksgroepen werken op RNA-bewerken-technologieën, waaronder een team van de Universiteit van Californië, San Diego (UCSD), welke gebruikt een RNA-gerichte Cas9 systeem in het lab modellen van myotone dystrofie twee jaar geleden. Een UCSD spin-off die de ontwikkeling van de technologie, Locana, verhoogd $55 miljoen in Mei van dit jaar en is nu bezig met de aanpak van ziekten, zoals de ziekte van Huntington en amyotrofe laterale sclerose.

De Brede s Zhang zegt dat meer werk moet worden gedaan voordat de REDDING kunnen worden getest in mensen. Ondertussen maakt hij het hulpprogramma voor het publiek beschikbaar via de repository Addgene, zodat andere onderzoekers kunnen gebruiken om te studeren en vaatziekten in verband met mutaties.

“Voor de behandeling van de diversiteit van de genetische veranderingen die de ziekte veroorzaken, moeten we een reeks van nauwkeurige technologieën om uit te kiezen,” Zhang zei in de verklaring. “Door de ontwikkeling van deze nieuwe enzym en te combineren met de programmeerbaarheid en de precisie van CRISPR, waren we in staat om een kritische gap in de toolbox.”