CRISPR pionjär Zhang mål sjukdomar i hjärnan med nya RNA-redigering system

0
4

Feng Zhang, en gen-redigering pionjär vid Broad Institute of MIT och Harvard, har fått rubriker på sistone för att starta upp Balk Therapeutics och höja $222 miljoner euro för att finansiera sin forskning. Nu, Zhang rullar in hans senaste uppfinning—en ny strategi för redigering RNA att hans lag säger kan i framtiden användas för att behandla neurologiska sjukdomar som Alzheimers.

Zhang och kollegor utvecklat ett nytt system som de kallar RNA-Redigering för Specifika C U Exchange (RÄDDNING). I cellerna, de använde tekniken för att konvertera den genvariant som APOE4—en riskfaktor för att sen debut Alzheimers sjukdom—i icke-patogena variant APOE2. De beskrev forskning i tidskriften Science.

CRISPR redigering av DNA använder enzymet Cas9 att knipsa DNA vid specifika platser. Inriktning RNA i stället kan erbjuda vissa fördelar, eftersom man förändra DNA-permanent. Zhang teamet använde en inaktiverad form av ett annat enzym, Cas13, till mål-RNA.

RÄDDA mål en av de fyra stora “grunder” av RNA, cytosin. Med hjälp av en programmerbar enzym, Zhang team omvandlas patogena cytosin i uridin, som i sin tur förändrat instruktioner RNA som tillhandahålls för, säg, protein syntes.

Forskarna visade att de kunde använda RÄDDA för att rikta naturliga Rna i cellerna, liksom “24 kliniskt relevant mutationer i syntetiska Rna”, sade de i ett uttalande. De finslipas tekniken för att undvika off-target redigering, ett stort problem som har bromsat utvecklingen av CRISPR för användning i människor.

RELATERAT: Gen-ändra startup-Balk väskor $135 MNKR i serie B top-up

Zhang team ville testa RÄDDNING i Alzheimers eftersom det finns bara två skillnader mellan aminosyrasekvens för risken variant APOE4 och de icke-patogena APOE2. Den används tekniken för att konvertera APOE4 är cytosines i en APOE2 sekvens, effektivt radera Alzheimers risk, rapporterade de.

En annan fördel med att RNA-redigering är att det kan vändas. MIT-forskare visade i sin studie att de kunde använda för RÄDDA för att tillfälligt öka aktiveringen av proteinet beta-catenin, vilket kan vara användbart i sårläkning.

RÄDDA bygger på ett annat system som utvecklats på Bred som kallas RNA-Redigering för Programmerbara En för att jag Ersätter (REPARATION), som Zhang lag rapporteras till 2017. Att tekniken förändrar nukleosid adenosin (A) till inosin (jag), som forskarna sade, kan vara användbara vid behandling av sjukdomar som Duchennes muskeldystrofi och Parkinson.

Flera forskargrupper arbetar på RNA-redigering tekniker, inklusive en grupp vid University of California, San Diego (UCSD), som använde en RNA-riktade Cas9 systemet i labbet modeller av myotonic dystrofi för två år sedan. En UCSD spinoff som är att utveckla tekniken, Locana, höjde $55 miljoner i Maj i år och jobbar nu med att ta itu med sjukdomar som Huntingtons sjukdom och amyotrofisk lateral skleros.

Det Breda s Zhang säger att mer arbete måste göras innan RÄDDNING kan testas på människor. Under tiden han är att göra funktionen tillgänglig för allmänheten genom arkivet Addgene, så att andra forskare kan använda det för att studera sjukdomen-relaterade mutationer.

“Att behandla den mångfald av genetiska förändringar som orsakar sjukdom, behöver vi en mängd precisa tekniker att välja mellan,” Zhang sade i ett uttalande. “Genom att utveckla en ny enzym och kombinera det med programmerbarhet och precision av CRISPR, vi kunde fylla gapet i verktygslådan.”