Hvordan et defekt gen som driver muskeldystrofi også skjold kreft celler fra immunterapi

0
29

Genet DUX4 vanligvis forblir sovende i normalt vev, men hvis den er aktivert, kan det føre til en type muskeldystrofi. Nå, et team ved Fred Hutchinson Cancer Research Center har funnet at mekanismer for å aktivere DUX4 også hjelpe noen kreftceller unngå stoffer som er designet til å behandle sykdommen ved å blokkere immun sjekkpunkter.

Ved screening 9,759 prøver fra 33 forskjellige kreft typer, team fant at DUX4 er aktivert i mange solide svulster i blæren, bryst -, lunge -, nyre-og mage. Uttrykk av genet forhindret immunceller fra å gjenkjenne kreftceller, og dermed å fremme motstand mot immuno-onkologi agenter, er det laget viste. De publiserte funn i tidsskriftet Utvikling Celle.

DUX4 er vanligvis uttrykt når et embryo former og utvikler, som embryonale cellene trenger for å unngå å bli oppdaget av mors immunsystem, forskerne forklarte i en uttalelse. Genet er kanskje best kjent for å forårsake facioscapulohumeral muskeldystrofi (FSHD), der endringer i kromosomet hindre DUX4 fra å bli slått av i muskelcellene.

Overraskende, Fred Hutchinson forskere lagt merke til at mange immun-celle-spesifikke gener var tamped ned i DUX4-å uttrykke kreft. De viste at i kreft, DUX4 nytt uttrykk er assosiert med redusert aktiviteter av CD8+ killer T-celler og natural killer celler, som begge er viktige aktører i kampen mot kreftceller.

Videre, DUX4 undertrykker “MHC klasse 1-molekyler,” som normalt hjelpe immunsystemet gjenkjenner kreft. Fordi checkpoint-hemmere stole på antigenpresentasjon til å fungere, forskere hypotese om at DUX4 kan fremme motstand mot disse immune terapi.

RELATERT: Kan hemme både HDAC og PD-1 forbedre immuno-onkologi behandlinger?

Biopsier fra pasienter med metastatisk melanom viste at de som ikke svarer godt til legemidler som hemmer immunforsvaret checkpoint CTLA-4 utstilt betydelig høyere nivåer av DUX4 enn responsive pasienter gjorde, team rapportert. Og kliniske data som er bekreftet at DUX4 uttrykk var assosiert med betydelig redusert progresjon-fri og total overlevelse i respons til anti-CTLA-4 behandling.

Kreft immunotherapies har vært i omfattende bruk, men noen pasienter ikke reagerer på dem. Å utforske måter å forbedre disse kraftige kreft behandlinger har blitt en populær beskjeftigelse blant onkologi forskere. Columbia University forskere har nylig utviklet en stamme av Escherichia coli å levere immunterapi direkte til solide svulster. Og et samarbeid mellom OnKure Therapeutics og Universitetet i Colorado viste at å legge til en HDAC inhibitor til anti-PD-1 medisiner kan overvinne motstand i mus modeller med B-celle lymfom.

Fred Hutchinson team, ledet av Robert Bradley og Stephen Tapscott, tyder på at kreft celler express DUX4 for å unngå angrep fra immunsystemet. Derfor, håper de å utvikle DUX4-målrettede behandlinger kan forbedre suksessen av immunotherapies.