Många läkemedel mot cancer som inte träffar sina avsedda mål: studie

0
4

De flesta cancer läkemedel som går in i kliniska prövningar aldrig att göra det senaste översyn av regelverket. Varför? Det kan bero på att de inte faktiskt träffa sina tilltänkta molekylära mål, forskare vid Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) hävdade i en ny studie.

Efter att ha undersökt mekanismerna för 10 cancer läkemedel som var tänkt att rikta in en av sex proteiner, Jason Sheltzer och kollegor på CSHL gjorde den oväntade upptäckten att droger faktiskt kan döda tumörceller, men inte genom att blockera deras avsedda mål. De läkemedel som de granskas kom från företag som ingår Celgene och Pfizer.

Resultaten, som publiceras i tidskriften Science Translationell Medicin, kan bidra till att förklara varför till synes effektiva behandlingar aldrig göra det av kliniken. Med den kunskap som forskare kan förbättra upptäckten av nya läkemedel och öka framgången priser av personlig medicin, menar forskarna.

10 små molekyler läkemedelskandidater är utformade för att rikta CASP3, HDAC6, MAPK14, PAK4, PBK och PIM1. De omfattar HDAC6 hämmare citarinostat och ricolinostat, som Celgene fått genom förvärvet av Acetylon Läkemedel 2016 och testar nu i multipelt myelom. I studien ingick även den p38 MAPK-hämmare ralimetinib, som Eli Lilly sätta upp för försäljning i mitten av 2017 mitt i en omvälvning av R&D prioriteringar. Sedan var det Pfizers PAK4 hämmare PF-03758309, som i fas 1 i avancerad solida tumörer avslutats i förtid på grund av “icke önskvärda PK tecken … och avsaknaden av en observerad dos-respons-samband.” Alla berättade, droger CSHL undersökte forskarna har använts i minst 29 olika kliniska prövningar som omfattar fler än 1 000 patienter.

Fem av de sex proteiner dessa läkemedel målet uppges vara viktiga för cancercellernas överlevnad. (Undantag är CASP3, som anses för att inducera celldöd när den aktiveras.) Men när CSHL forskare använt CRISPR gen-redigering verktyg för att ta bort proteiner, de hittade cancer celler fortsatte att växa normalt i lab rätter.

Mer överraskande, de läkemedel som dödade cancerceller som inte uttrycker sina protein mål, rapporterar teamet.

Detta visar droger “måste nödvändigtvis vara att döda cancercellerna genom några andra okända off-target effekt,” säger Jason Sheltzer, Ph D., studiens ledande författare, under en presskonferens på tisdagen.

“Våra resultat typ av tyder på att … du kan få läkemedel som har god effekt mot ett visst protein i ett isolerat test tube system, men det skulle kunna göra något mycket annorlunda i en cancer cell, eller det kan vara hämmande att protein i cancer cell och bara att hämning har ingen effekt,” sade han.

Så exakt vad som orsakar detta missförstånd av hur ett läkemedel verkligen fungerar för att döda cancerceller? Forskarna misstänker att de verktyg som forskare används för att blockera produktionen av specifika proteiner skulle kunna vara att skylla.

Metoden, som kallas RNA-interferens (RNAi), gör det möjligt för forskare att hämma uttrycket av gener. I själva verket, RNAi har använts i sådana läkemedel som Alnylam Läkemedel ” Onpattro att behandla polyneuropati i hATTR amyloidos. Men det finns en chans att i cancer research, processen på något sätt kunde störa produktionen av andra proteiner. CRISPR, å andra sidan, producerar färre oavsiktliga “knockdowns” än RNAi gör, Sheltzer sagt.

Sedan finns det en annan fråga är för att veta den exakta mål för roll egentligen, så länge som läkemedel kan fortfarande döda cancerceller? Ja, menar forskarna.

“Problemet här är att göra vad vi kan för att öka sannolikheten för att ett läkemedel kommer att lyckas,” Chris Giuliano, en co-författare av studien, sade under tisdagens telefonkonferens. Med hjälp av dessa mål för att hitta de patienter som är mest troligt att dra nytta av en behandling är hela poängen med precision medicin.

RELATERAT: Behandling av resistent prostatacancer genom att beröva en viktig hormon av “co-pilot”

Sheltzer och hans team tog droger för den aktuella studien bygger på avsaknaden av rapporterade genetiska mutationer som kan göra cancer celler som är resistenta mot dem. “Identifiering av mutationer som ger resistens mot en viss agent är verkligen den gyllene standarden för att påvisa ett mål effekt,” Sheltzer förklaras. Så att hitta dessa mutationer kan hjälpa kliniker att räkna ut vad en drog är egentligen gör, menade han.

Det är vad forskarna gjorde för en förmodad PBK-hämmare dubbade OTS964 av OncoTherapy Vetenskap. De hade redan visat PBK var inte krävs för cancercellernas tillväxt. För att ta reda på exakt hur OTS964 verk, de utsatta kolorektal cancer celler till en dödlig koncentration av läkemedlet och isolerade dem som på något sätt överlevt. Laget funnit att de celler som utvecklat resistens genom att mutera genen som producerar proteinet CDK11. Och det råkar vara den första läkemedel för att målet CDK11 någonsin upptäckts, enligt Sheltzer.

Cyklin-beroende kinaser (CDKs) är ett stort protein familj som är inblandade i cancer, med flera CDK4/6-hämmare har redan använts i bröstcancer. Men CDK11 är fortfarande understudied. Sheltzer och kollegor undersöker nu om att hämma CDK11 skulle kunna arbeta i någon specifik cancer typer så att de kan springa bättre kliniska prövningar.

Dessutom, de har för avsikt att räkna ut verkningsmekanismer för de andra anti-cancer läkemedel. “Om vi har möjlighet att göra det, då vi kan hitta nya sårbarheter i cancer celler som vi kan rikta eller nya sätt att identifiera de patienter som är mest benägna att svara på en viss behandling,” Sheltzer sagt.