Veel kanker medicijnen niet op hun beoogde doelstellingen: onderzoek

0
2

De meeste kanker medicijnen die in klinische studies nooit het verleden evaluatie van de regelgeving. Waarom? Is het misschien omdat ze eigenlijk niet tegen hun bedoeling moleculaire targets, wetenschappers aan het Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) betoogde in een nieuwe studie.

Na bestudering van de mechanismen van 10 kanker medicijnen die men dacht te richten voor een van de zes eiwitten, Jason Sheltzer en collega ‘ s bij CSHL gemaakt van de onverwachte ontdekking dat de medicijnen inderdaad het doden van tumorcellen, maar niet door het blokkeren van hun beoogde doelen. De geneesmiddelen die zij onderzocht, kwam van bedrijven die opgenomen Celgene en Pfizer.

De bevindingen, gepubliceerd in het tijdschrift Science Translational Medicine, zou kunnen helpen verklaren waarom schijnbaar effectieve behandelingen nooit uit de kliniek. Met die kennis kunnen wetenschappers het verbeteren van drug discovery en het verhogen van het slagingspercentage van gepersonaliseerde geneeskunde, de onderzoekers zijn van mening.

De 10 kleine-molecule kandidaat zijn ontworpen om te richten CASP3, HDAC6, MAPK14, PAK4, PBK en PIM1. Zij omvatten de HDAC6 remmers citarinostat en ricolinostat, die Celgene ontvangen via de overname van Acetylon geneesmiddelen in 2016 en is nu testen in multipel myeloom. De studie omvatte ook de p38 MAPK-remmer ralimetinib, dat Eli Lilly, opgemaakt voor de verkoop medio 2017 te midden van een shake-up van R&D-prioriteiten. Dan was er Pfizer PAK4 remmer PF-03758309, waarvoor een fase 1 in gevorderde solide tumoren was vervroegd vanwege de “ongewenste PK personages … en het ontbreken van een waargenomen dosis-respons relatie.” Alle verteld, de drugs, de CSHL onderzoekers zijn gebruikt in ten minste 29 verschillende klinische studies bij meer dan 1.000 patiënten.

Vijf van de zes eiwitten deze medicijnen doel worden gerapporteerd aan de toets voor kanker cel om te overleven. (De uitzondering is CASP3, die wordt beschouwd als te induceren dood van de cel geactiveerd.) Maar wanneer de CSHL onderzoekers gebruikten de CRISPR-gen-editing tool om te verwijderen van de eiwitten, vonden ze de kankercellen blijven groeien normaal gesproken in het lab gerechten.

Meer verrassend, de medicijnen die kankercellen gedood die niet uiten hun eiwit doelen, het team gemeld.

Dit toont de drugs “moet noodzakelijkerwijs worden het doden van de kankercellen door middel van een andere onbekende off-target effect,” zei Jason Sheltzer, D. Ph., de studie senior auteur, tijdens een persconferentie dinsdag.

“Onze resultaten soort suggereren dat … je kan het zijn medicijnen die een goede werkzaamheid tegen een bepaald eiwit in een geïsoleerde test-buis systeem, maar het kan ook iets heel anders in een kankercel kan worden, of het remmen van dat eiwit in de kankercellen en net dat remming heeft geen werkzaamheid,” zei hij.

Dus wat precies de oorzaak van deze misvatting van hoe drugs werken echt om kankercellen te doden? De onderzoekers vermoeden dat de tools wetenschappers gebruikt voor het blokkeren van de productie van specifieke eiwitten kon worden aan de schuld.

De methode, de zogenaamde RNA-interferentie (RNAi), stelt onderzoekers in staat om te remmen op de genetische expressie. In feite, RNAi is gebruikt in een dergelijke therapieën als Alnylam Pharmaceuticals Onpattro voor de behandeling van polyneuropathie in hATTR amyloïdose. Maar er is een kans dat in het onderzoek naar kanker, het proces of andere manier kunnen interfereren met de productie van andere eiwitten. CRISPR, aan de andere kant, produceert minder onbedoelde “knockdowns” dan RNAi doet, Sheltzer zei.

Dan is er nog een vraag: Is het kennen van de exacte doel echt uit, zolang de drugs nog kunnen kankercellen te doden? Ja, de onderzoekers zijn van mening.

“Het probleem hier is doen wat we kunnen om te verhogen de kans dat een drug succesvol zal zijn,” Chris Giuliano, een co-eerste auteur van de studie, zei dinsdag tijdens de conferentie. Met behulp van deze doelen te vinden van de patiënten die de meeste kans om te profiteren van een therapie is het hele punt van de precisie van de geneeskunde.

GERELATEERD: de Behandeling van resistente prostaatkanker door het ontnemen van een belangrijk hormoon dat van haar ‘co-piloot’

Sheltzer en zijn team pakte de medicijnen voor de huidige studie gebaseerd op het ontbreken van de gerapporteerde genmutaties dat kan ertoe leiden dat de kankercellen resistent tegen hen. “De identificatie van een mutatie die subsidies weerstand tegen een bepaalde agent is werkelijk de gouden standaard voor het aantonen van een “on-target” – effect,” Sheltzer uitgelegd. Dus, het vinden van deze mutaties kunnen helpen artsen erachter te komen wat een geneesmiddel is echt doen, betoogde hij.

Dat is wat de onderzoekers deden voor een vermeende PBK-remmer genoemd OTS964 door OncoTherapy Wetenschap. Ze had al aangetoond PBK was niet nodig voor de groei van de kankercel. Om uit te vinden hoe het precies OTS964 werkt, ze blootgesteld colorectale kanker cellen tot een dodelijke concentratie van de drug en geïsoleerde mensen die op een of andere manier overleefd. Het team vond dat de cellen een resistentie ontwikkeld door muteert het gen produceert het eiwit CDK11. En het gebeurt te zijn de eerste drug te richten CDK11 ooit ontdekt, volgens Sheltzer.

Cyclin-afhankelijke kinases (CDKs) zijn een groot eiwit familie die betrokken zijn bij kanker, met verschillende CDK4/6-remmers zijn al gebruikt in borstkanker. Maar CDK11 is nog niet voldoende bestudeerd. Sheltzer en collega ‘ s onderzoeken nu of het remmen van CDK11 zou kunnen werken in een bepaalde kanker soorten, zodat ze kunnen beter uitvoeren van klinische proeven.

Bovendien zijn ze van plan om erachter te komen de mechanismen van de werking van de andere anti-kanker medicijnen. “Als we in staat zijn om met succes te doen, dan vinden we nieuwe kwetsbaarheden in de cellen van kanker die we kunnen targeten of nieuwe methoden voor het identificeren van patiënten die de meeste kans om te reageren op een bepaalde therapie,” Sheltzer zei.