Hoe suïcidale macht fabrieken in de hersenen cellen activeren ALS

0
130

Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is veroorzaakt door de progressieve degeneratie van de motorische neuronen. Maar wat triggers die het verval van deze kritische cellen?

Wetenschappers aan de Northwestern University hebben ontdekt dat een ongewoon verschijnsel in de hersenen die kunnen verklaren van de degeneratie, het openen van een potentiële nieuwe doelstelling voor drug discovery.

In een studie gepubliceerd in het tijdschrift Frontiers in de Cellulaire Neurowetenschappen, de onderzoekers beschreven hoe de macht fabrieken binnen cellen, die bekend staat als de mitochondriën, ga door middel van een zelf-destructieve proces in een vroeg stadium van neurodegeneratie. Deze neuronen controle spier beweging en ontspanning, en ze zijn een van de eerste cellen van een storing in neurodegeneratieve ziekten.

De wetenschappers van naam het fenomeen mitoautophagy. En in de muis studies, werd vooral waargenomen bij dieren met de TDP-43 pathologie, waardoor ongeveer 90% van de ALS-gevallen—maar niet in die met SOD1 mutaties. TDP-43 is gecodeerd door de TARDBP gen en regelt RNA metabolisme.

Met behulp van een techniek genaamd immuno-in combinatie elektronenmicroscopie, de wetenschappers geanalyseerd met meer dan 200 neuronen uit drie verschillende muis-modellen van ALS 15 dagen oud, dat zou neerkomen op een menselijke peuter. Eerdere studies hebben aangetoond dat de bovenste neuronen in muis en mens zijn vergelijkbaar op het cellulaire niveau, met name in de TDP-43 gevallen.

Ze vond dat zelf-destructieve mitochondriën alleen beïnvloed zieke neuronen. De cellen’ energie-producerende structuren eerste langgerekte, vervolgens gevormd ringlike structuren en uiteindelijk gebroken door hun twee membranen van binnen naar buiten, volgens de onderzoekers.

“Ik denk dat we de dader heeft gevonden dat priemgetallen neuronen te kwetsbaar voor de toekomst degeneratie: suïcidale de mitochondriën, de” studie senior auteur Hande Ozdinler zei in een verklaring. “De mitochondriën in principe eten ze heel vroeg in de ziekte. Dit gebeurt selectief in de neuronen die binnenkort zal degenereren van de patiënt de hersenen.”

GERELATEERD: de Behandeling van de ziekte van Parkinson door het herstel van een afval-coördinatiemechanisme

Sinds de mitochondriën zijn van cruciaal belang voor de ATP-productie en lipide stabiliteit, hun gezondheid in de context van neurodegeneratie is een hot topic. Een onderzoeksteam aan de Universiteit van Stanford onlangs laten zien dat het falen van de cellen te verwijderen van een enzym genaamd Miro1 belemmert hun capaciteit voor het verwijderen van beschadigde mitochondriën, wat leidt tot het afsterven van dopamine-producerende zenuwcellen bij de ziekte van Parkinson.

Een samenwerking tussen de Hoofdstad van de Medische Universiteit in Beijing en de Universiteit van Iowa gevonden dat terazosin, een geneesmiddel dat wordt gebruikt om de behandeling van een vergrote prostaat, kon activeren een enzym genaamd PGK1 om te helpen verlichten van de energie-tekort veroorzaakt door slecht functioneren van de mitochondriën. Na het analyseren van een groot patiënt-databank, vonden de onderzoekers dat de ziekte van Parkinson patiënten al PGK1 drugs toonde betere resultaten.

GERELATEERD: Biogen de antisense ALS drug toont belofte in het begin van de klinische proef

De meeste drug development inspanningen in ALS zijn gericht op het aanpakken van de SOD1 wijziging, de eerste genetische marker gevonden in de erfelijke vorm van de ziekte. Biogen de Ionis-samen antisense drug tofersen, ontworpen om de productie van giftige gevouwen SOD1 eiwit, onlangs liet beloven in een fase 1 studie. En Zwitserse biotech Neurimmune anti-SOD1 antilichaam bleek ook positieve preklinische resultaten.

Ozdinler het team gelooft zelf-destructieve mitochondriën kunnen uitgroeien tot een nieuwe doelstelling voor de ontwikkeling van geneesmiddelen tegen ALS en andere neurodegeneratieve ziekten, waarbij de vrijwillige beweging wordt beïnvloed. Ze werken met farmaceutische bedrijven om te zien of bestaande geneesmiddelen voor mitochondriële ziekte zou kunnen worden aangepast om te genezen motorische neuronen.

“Veel van de geneesmiddelen die momenteel op de markt die gericht zijn op de gezondheid en de integriteit van de mitochondriën kan goed worden hergebruikt en wordt beschouwd voor neurodegeneratieve ziekten in de toekomst,” zei ze in een verklaring. “Misschien hebben we niet nodig om het wiel opnieuw uitvinden om te genezen ALS en andere neurodegeneratieve ziekten.”