Hur en övergiven Pfizer NASH läkemedel gav upphov till en Novartis-tillsammans uppföljning

0
149

Tillbaka i början av 2018, Pfizer nu i en fas 1 drog i nonalcoholic steatohepatitis (NASH), eller fettlever. Men bolagets forskare var fortsatt intresserad av läkemedlets verkningsmekanism: Den riktar sig till diacylglycerol acyltransferase 2 (DGAT2), ett protein som catalyzes bildandet av fett molekyler triglycerider, särskilt i levern.

Nu har forskare vid New York pharma har detaljerade resultaten från möss och två små kliniska studier som visar hur läkemedlet, känd som PF-06427878, minskar fetthalten i levern.

Trots att Pfizer har avslutat utvecklingen av PF-06427878, lärdomar från studierna har lett till en fortsättning på kandidat dubbade PF-06865571, en av Pfizers talesperson berättade FierceBiotechResearch. Att förbättrad behandling är nu i fas 1-utveckling och omfattas av Novartis partnerskap som syftar till att studera potentiella combo metoder för behandling av NASH.

Tidigare studier har visat att hämma DGAT2 direkt påverkar triglycerider syntes samtidigt också indirekt minska ackumulering av fettsyror genom att undertrycka gener som kodar för de proteiner som behövs för lipid-formation.

I en musmodell av NASH, behandling med äldre läkemedel, betydligt bättre fett i levern och hepatocellulär ballongflygning—ett viktigt kännetecken för NASH. Det hjälpte också minska inflammation i levern, Pfizer teamet. Vad är mer, har det minskat uttryck av flera lipid-relaterade gener, inklusive Srebp1c, Acc1, Fasn och Scd1. Resultaten publicerades i Science Translational Medicine.

Baserat på de positiva prekliniska resultat som forskarna drev drog in två små fas 1-studier med totalt 62 friska vuxna. Efter 14 dagars behandling, läkemedel inte orsakar några alarmerande biverkningar rapporterade de.

Även om drogens förmåga att sänka blodfetter var inte konsekvent över prövningar, Pfizer laget märkte det förbättrade värdena för leverfunktionen vid den högsta dosen. MRT visade att behandling med PF-06427878 avskalad lever fett med ett snitt på 31,5% jämfört med placebo.

RELATERAT: EN karta över levern celler ger insikter som kan öka sök efter NASH läkemedel

NASH, en ledande orsak i levern sjukdomar i västvärlden, kan utvecklingen att leda till djupare fibros och så småningom levercancer. Intresse i området fortfarande är hög, eftersom stora företag fortsätter att göra stora investeringar i sökandet efter en effektiv terapi.

Novo Nordisk, som redan är igång kliniska studier av sina GLP-1-diabetes läkemedel semaglutide i NASH-patienter, som nyligen säckar UBE Industries’ UD-014, en preklinisk kandidat som hämmar SSAO/VAP-1. Och det är också bara lägga ner $225 miljoner för Dicerna är RNAi plattform för läkemedel upptäckter inom områden som NASH.

Den växande fält av NASH R&D såg också Boehringer Ingelheim licens en dual-agonist mot GLP-1 och levern hormon FGF21 från Sydkorea Yuhan för upp till $870 miljoner euro. Och Novartis skalade $80 miljoner i förskott för Smidig Therapeutics’ NASH kandidater. Pakten innehåller PLN-1474, en hämmare av integrin aVß1, som har varit inblandad i ärrbildning i levern.

Trots att generera lovande data på äldre DGAT2-hämmare, Pfizer har avbrutit utvecklingen av det efter att märka det “hade kemiska egenskaper inte är helt optimerad för kronisk exponering” i NASH-patienter, talesman sade. Men, som den nuvarande papper författarna noterade sin studie validerade den positiva roll för DGAT2 hämning som ett terapeutiskt mål för NASH.

Och nu, följ-on drug PF-06865571 har också kopplats ihop med Pfizers egen acetyl-CoA carboxylase hämmare PF-05221304 i en fas 2-studie.