Hvordan en forlatt Pfizer NASH stoffet ga opphav til en Novartis-sammen oppfølging på

0
230

Tilbake i begynnelsen av 2018, Pfizer axed en fase 1 stoffet i alkoholisk steatohepatitis (NASH), eller fatty leversykdom. Men selskapets forskere vært interessert i stoffets virkningsmekanisme: Det mål diacylglycerol acyltransferase 2 (DGAT2), et protein som catalyzes dannelsen av fett molekyler triglyserider, spesielt i leveren.

Nå har forskere ved New York pharma har detaljerte funn fra mus og to små kliniske studier som viser hvordan stoffet, kjent som PF-06427878, reduserer fettinnholdet i leveren.

Selv om Pfizer har avsluttet utviklingen av PF-06427878, erfaringene fra studier har ført til en oppfølging på kandidat kalt PF-06865571, en Pfizer talsmann fortalte FierceBiotechResearch. At bedret terapi er nå i fase 1-utvikling og er dekket av et Novartis samarbeid som tar sikte på å studere potensielle combo tilnærminger for behandling av NASH.

Tidligere studier har vist at hemme DGAT2 direkte påvirker triglyserider syntese mens også indirekte redusere fettsyrer akkumulering ved å undertrykke gener som koder for proteiner som er nødvendig for lipid-formasjonen.

I en mus modell av NASH, behandling med eldre stoffet betydelig økt fettinnhold i lever og hepatocellulært utposning—et avgjørende kjennetegn på NASH. Den bidro også til å redusere betennelse i leveren, Pfizer team funnet. Hva mer er, det redusert uttrykk av flere lipid-relaterte gener, inkludert Srebp1c, Acc1, Fasn og Scd1. Resultatene ble publisert i Science Translational Medicine.

Basert på de positive prekliniske resultater, forskere presset stoffet inn i to små fase 1 studier med totalt 62 friske voksne. Etter 14 dager med behandling, stoffet ikke føre til noen alarmerende ugunstig virkninger, de er rapportert.

Selv om stoffets evne til å senke blod triglyserider ikke var konsistente på tvers av studier, Pfizer-teamet gjorde merke til det bedre markører av leverfunksjonen ved høyeste dose. MR skanner viste at behandling med PF-06427878 avdempet lever fett av en gjennomsnittlig 31.5% over placebo.

RELATERT: ET kart over leveren celler gir innsikt som kan øke søk etter NASH legemidler

NASH, en ledende årsak til leveren sykdom i den Vestlige verden, kan komme til å føre til dypere fibrose og til slutt leverkreft. Interesse i feltet er fortsatt høy, som store selskaper fortsetter å gjøre store investeringer i søk etter en effektiv behandling.

Novo Nordisk, som allerede er i gang kliniske studier av sin GLP-1 diabetes narkotika semaglutide i NASH pasienter, som nylig sikret UBE Industries’ UD-014, en prekliniske kandidat som hemmer SSAO/VAP-1. Og det er også bare sette ned $225 millioner kroner for Dicerna er RNAi plattform for stoffet funn i områder, inkludert NASH.

Den gryende feltet av NASH R&D også så Boehringer Ingelheim lisens en dual-agonist mot GLP-1 og leveren hormon FGF21 fra Sør-Korea er Yuhan for opp til $870 millioner kroner. Og Novartis shelled ut 80 millioner dollar på forhånd for Pliant Therapeutics’ NASH kandidater. Pakten inneholder PLN-1474, en hemmer av integrin aVß1, som har vært innblandet i arrdannelse i leveren.

Til tross for å generere lovende data på eldre DGAT2 inhibitor, Pfizer avviklet utviklingen av det etter å legge merke til det “hadde kjemiske egenskaper ikke fullt optimalisert for kronisk eksponering” i NASH pasienter, talsmann sa. Men, som den nåværende papir forfatterne bemerket, deres studie har validert gunstig rolle for DGAT2 hemming som et terapeutisk mål for NASH.

Og nå, follow-on drug PF-06865571 har også blitt koblet sammen med Pfizer egen acetyl-CoA carboxylase inhibitor PF-05221304 i en fase 2-studie.